22. Juni 2021

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Gendefekt PSSM: Interview mit Professor Jens Tetens

Studie zu Polysaccharid Speicher Myopathie Typ 1

Studie zu Polysaccharid Speicher Myopathie Typ 1

Studie zu Polysaccharid Speicher Myopathie Typ 1 reif zur Veröffentlichung / PSSM2 sollte weiter erforscht werden

Warendorf (fn-press). HWSD; WFFS, PSSM: Hinter all den kryptischen Abkürzungen verbergen sich Krankheiten, denen Gendefekte beim Pferd zugrunde liegen. Dank intensiver Forschung gelingt es, immer mehr solcher Genvarianten zu entschlüsseln. Jüngst in die Diskussion geraten ist die Polysaccharid Speicher Myopathie (PSSM) die sowohl als Typ 1 und Typ 2 auftreten kann. Was sich dahinter verbirgt, darüber sprach FN-aktuell mit Professor Dr. Jens Tetens, promovierter Tierarzt und Professor sowie Leiter der Abteilung Genetik und züchterische Verbesserung funktionaler Merkmale an der Universität Göttingen.

FN-aktuell: Die Zuchtverbände haben im letzten Jahr zusammen mit Ihnen das Projekt “Genetische Untersuchungen zum Vorkommen von Polysaccharid Speicher Myopathie (PSSM) Typ 1” initiiert. Was ist PSSM1 und wie tritt sie in Erscheinung?
Prof. Jens Tetens: PSSM1 ist eine Glykogenspeicherkrankheit, die auf einer Mutation des GYS1-Gens beruht. (Anm: Bei Glykogen handelt es sich um eine Form von Kohlenhydraten, die der Körper in den Muskeln speichern kann, um Energiereserven bereitzustellen). Bei Vorliegen der Mutation wird – vereinfacht gesagt – zu viel Glykogen produziert. Die Folge ist eine überhöhte und abnorme Speicherung im Muskel, was die Muskelfasern schädigt und zu einer Erkrankung der Skelettmuskulatur (Myopathie) führt. Hat sich sehr viel Glykogen in der Muskulatur angesammelt, kann das bei körperlicher Belastung eines Pferdes zu den klassischen Symptomen des Kreuzverschlages führen. Dabei gehen dann Muskelzellen zu Grunde, was zu einer typischen Braunfärbung des Urins führt, weil der Muskelfarbstoff frei gesetzt wird. Tatsächlich haben wir es bei PSSM1 aber mit einem breiten und vielfältigen Symptomkomplex zu tun, den man allgemein als ‚Belastungsintoleranz‘ umschreiben könnte.

FN-aktuell: Gibt es schon Ergebnisse zu diesem Projekt?
Prof. Tetens: Ja, es liegen bereits Ergebnisse vor und wir werden das Ganze sicher in Kürze publizieren. Ich denke, man kann die Studie als Erfolg bezeichnen. In Zusammenarbeit mit dem Labor Laboklin haben wir fast 400 Pferde auf die Mutation getestet und die Zuchtverbände haben weitere Testergebnisse zur Verfügung gestellt, so dass letztlich etwa Ergebnisse von 800 Pferden in die Studie einfließen konnten. Ein zentrales Ergebnis ist die Häufigkeit in den untersuchten Rassen. Wir haben auch eine Befragung bei den Besitzern durchgeführt, die in der Vergangenheit Proben zur Untersuchung an Laboklin gesendet haben. Dabei war das Bild nicht ganz so klar, was im Wesentlichen mit der offenen Fragestellung und teils subjektiven Beschreibung von Symptomen zusammenhängen dürfte. Man kann aber sagen, dass es einen Zusammenhang zwischen PSSM-Status und dem Auftreten klinischer Symptome gibt. Die Symptome sind teils rassespezifisch, das Leitsymptom schlechthin scheint es nicht zu geben. Beim Kaltblut noch am ehesten „typisch“ sind Bewegungsunlust, Wetterfühligkeit, Muskelzittern und Schwitzen. Wir haben auch nach Maßnahmen gefragt, die bei betroffenen Tieren ergriffen werden. Oft wurde eine Umstellung der Fütterung genannt, was sicher auch anzuraten ist. Die Maßnahmen waren aber sehr unterschiedlich und es hat sich kein klares Bild ergeben. Aber wie gesagt, Details zu der Umfrage bei den Züchtern werden wir sicher bald veröffentlichen.

FN-aktuell: Dieses Projekt wurde anhand von Untersuchungsdaten von Kaltblutpferden und Haflingern beziehungsweise Edelbluthaflinger durchgeführt. Gibt es Unterschiede zwischen den Rassen und zu anderen Rassen?
Prof. Tetens: Ja, die gibt es. Zum einen, was die Häufigkeit angeht, und zum anderen auch im klinischen Erscheinungsbild. In unserer Studie haben wir bei den Haflingern und Edelbluthaflingern nur etwa ein Zehntel positiver Tiere und bei Schwarzwäldern und Süddeutschen Kaltblütern etwa ein Fünftel gefunden. Beim Rheinisch-Deutschen Kaltblut waren es sogar etwa zwei Drittel. Da sind wir uns allerdings nicht ganz sicher, ob die Einsendungen möglicherweise nicht repräsentativ waren. Das gehäufte Auftreten gerade bei Kaltblütern lässt sich aber auch damit erklären, dass der erhöhte Glykogenspiegel früher einen Vorteil für die schwer arbeitenden Tiere geboten hat. Heute ist dieser Segen ein Stück weit zum Fluch geworden. Allerdings scheint es auch so zu sein, dass PSSM1 bei den Kaltblütern insgesamt milder verläuft. Das lässt sich beispielsweise auch an den Gründen für die Einsendung einer Probe ablesen. Bei den Haflingern und Edelbluthaflingern war es eher so, dass klinische Symptome zur Untersuchung geführt haben. Bei den Kaltblütern scheinen die Untersuchungen eher routinemäßig vorgenommen zu werden. Das heißt aber nicht, dass nicht auch da schwerere klinische Verläufe zu beobachten sind.

FN-aktuell: Nun ist PSSM2 auch ein aktuelles Thema im Kreis der Züchter – welche Unterschiede bestehen zu PSSM1?
Prof. Tetens: Ich denke, da lohnt es sich ein bisschen weiter auszuholen. Es gibt Pferde, bei denen eine abnorme Speicherung von Glykogen vorliegt und die dann auch Symptome zeigen, die aber PSSM1-negativ sind. Hier spricht man in Abgrenzung zu PSSM1 von PSSM2. Und dann gibt es auch noch Pferde, die weder eine abnormale Glykogenspeicherung noch eine Mutation aufweisen und dennoch Symptome zeigen. Das Ganze kann man dann als idiopathisch bezeichnen: ohne erkennbaren Grund. Zusätzlich gibt es den Begriff der Myofibrillären Myopathie (MFM). Dabei verursachen charakteristische strukturelle Veränderungen der Muskelfasern die Symptome. Eine klare Abgrenzung zu einer Störung der Glykogenspeicherung ist aber schwierig, weshalb auch das oft unter PSSM2 subsummiert wird.

Der entscheidende Punkt ist also, dass PSSM2 nicht eindeutig einem Gen zugeordnet werden kann. Das klinische Bild der Belastungsmyopathie in all seinen Facetten ist vielmehr ein komplexes Merkmal, das von einer ganzen Reihe von Genen beeinflusst wird. Jedes davon erklärt nur einen kleinen Teil. Das was heute vermutlich gemeinhin unter PSSM2 verstanden wird, bezieht sich auf die in dem kommerziell angebotenen PSSM2-Gentest enthaltenen sechs Varianten. Wenn man so will, gibt es die eine PSSM2 nicht.

FN-aktuell: Sollten die Züchter vor der Zuchtnutzung der Pferde einen Gentest für PSSM1 und/oder PSSM2 durchführen?
Prof. Tetens: Dazu muss man erstmal sagen, dass PSSM1 beispielsweise bei Kaltblutpferden und Quarter Horses die dominierende genetische Ursache für Belastungsmyopathien ist. Man hat es hier also quasi mit einem Defekt zu tun, der auf einem einzigen fehlerhaften Gen beruht. Die Ergebnisse lassen sich gut interpretieren und der Bezug zur klinischen Symptomatik und zum histologischen Befund ist wissenschaftlich belegt. Ein PSSM1-Test ist daher vor der Zuchtnutzung zu empfehlen.

PSSM2 beziehungsweise das Spektrum, das sich dahinter verbirgt, ist eher der dominierende Faktor beim Warmblut oder bei arabischen Pferden. Bei diesem Testpanel sieht es unklarer aus. Ich kenne keine wissenschaftliche Veröffentlichung, welche die Effekte der einzelnen Allele belegen würde. Zum Teil wurden nicht einmal die konkreten Gene beziehungsweise Genvarianten öffentlich zugänglich gemacht. Eine im vergangenen Jahr veröffentlichen Studie aus den USA kam zu dem Ergebnis, dass kein Zusammenhang zwischen dem Testergebnis und der Untersuchung von Gewebeproben erkrankter Pferde nachgewiesen werden kann. Gleichzeitig trugen mehr als ein Drittel der dort untersuchten Warmblutpferde, und zwar auch der gesunden Kontrollgruppe, mindestens eine Genvariante. Dies ist besonders relevant vor dem Hintergrund, dass ein sehr breites Spektrum teils auch unspezifischer Symptome dem PSSM2-Komplex zugeschrieben wird. Es ist also kein einfaches Unterfangen, einen belastbaren Zusammenhang zwischen dem äußerlichen Krankheitsbild und dem Testergebnis herzustellen – es kann einfach auch Zufall sein. Solange dazu keine belastbaren Daten veröffentlicht wurden, kann man aus meiner Sicht nicht allgemeingültig zu diesem Test auf PSSM2 raten.

Ich würde empfehlen, ein groß angelegtes Forschungsprojekt durchzuführen, bei dem sehr viele Pferde in der Population untersucht und idealerweise auch genotypisiert werden. Man sollte erstmal die Grundlagen klären – völlig unabhängig vom bisherigen Gentest. Einfach mal so in den Raum geworfen: Ziel könnte ein genomischer Myopathie-Zuchtwert sein. Das größte Problem wird dabei allerdings eine aussagekräftige Datenerfassung sein.

FN-aktuell: In manchen Zuchtprogrammen sind bereits verpflichtende Gentests auf PSSM1 vorgeschrieben – sollten die Pferde, die Anlageträger für PSSM1 sind, aus der Zucht ausgeschlossen werden?
Prof. Tetens: Nein. Das ließe sich ja auch beispielsweise bei den hohen Frequenzen bei Kaltblutrassen gar nicht realisieren. Man sollte natürlich nicht zwei heterozygote Anlagenträger miteinander verpaaren, also solche, die die Anlage nur auf einem Allel tragen, damit keine homozygoten Tiere entstehen, die das Allel zweimal tragen.. Solche Pferde sind natürlich stärker betroffen. Das sieht man klar sowohl bei der Gewebe- als auch der klinischen Untersuchung. Anders als bei den rezessiven Erbfehlern, zum Beispiel bei WFFS (Warmblood Fragile Foal Syndrome), können auch einfache Anlagenträger von den Krankheitssymptomen betroffen sein. Es sollte also schon einen Selektionsdruck gegen PSSM1 geben. Und letztlich ist das Testergebnis natürlich nicht nur züchterisch relevant, es sollte auch schon vorbeugend bei Haltung und Fütterung berücksichtigt werden.

Das Interview führten Dr. Teresa Dohms-Warnecke und Uta Helkenberg

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